Die Handlung spielt 1911.
I. Akt
Der gefeierte Schriftsteller Gustav von Aschenbach kämpft mit seiner Schreibblockade. Am Eingang zu einem Friedhof in München begegnet er einem Reisenden und ist erfüllt von der Sehnsucht nach der Sonne und dem Süden.
Auf dem Schiff nach Venedig ist Aschenbach schockiert über das Verhalten und Auftreten eines älteren Gecken und einiger rüpelhafter Jugendlicher. Aschenbach wird von einem alten Gondoliere gerudert, der trotz Protest darauf besteht, seinen Passagier direkt zum Hotel am Lido zu bringen. Bei der Ankunft im Hotel verschwindet der Alte Gondoliere, ohne auf die Bezahlung zu warten. Aschenbach wird vom Hoteldirektor begrüßt und auf sein Zimmer geführt. Als Aschenbach die Hotelgäste beim Abendessen beobachtet, erblickt er zum ersten Mal einen polnischen Jungen und seine Familie. Er ist beeindruckt von der Erscheinung des Jungen und sinniert über die Natur der Schönheit und ihre Auswirkungen auf den Künstler.
Aschenbach befürchtet, dass das schwülwarmes Wetter ihn zum Verlassen des Hotels zwingen könnte. Er kauft einige Erdbeeren und beobachtet eine Gruppe von Kindern, die am Strand spielen. Seine ersten Eindrücke von dem polnischen Jungen - Tadzio - verstärken sich. Aschenbach überquert die Lagune, um die Stadt zu besichtigen. Aus Angst vor den Auswirkungen des Schirokko auf seine Gesundheit und beunruhigt von Bettlern und Straßenhändlern beschließt er, seinen Aufenthalt zu beenden. Er bricht zum Bahnhof auf, aber eine Verwechslung mit seinem Gepäck, das fehlgeleitet wurde, führt ihn zurück zum Hotel.
Am Strand beobachtet Aschenbach, wie Tadzio und seine Freunde in einer Reihe von Spielen gegeneinander antreten. Aschenbachs Gedanken wenden sich dem antiken Griechenland zu, und als die Stimme des Apollo erklingt und die Kinderspiele zu Mythen und der Strand zum sokratischen Griechenland werden, wird die Muse des Schriftstellers freigelassen. Tadzio siegt in den Spielen, aber Aschenbach kann ihm nicht gratulieren.
II. Akt
Beim Hotel-Barbier erfährt Aschenbach, dass es in der Stadt eine mysteriöse Krankheit gibt und viele Gäste die Stadt verlassen. Aschenbach ist besessen von dem Wunsch, einerseits die Wahrheit über die Krankheit zu erfahren und andererseits das Wissen um die Krankheit vor Tadzio und seiner Familie geheim zu halten. Er folgt ihnen in den Markusdom, macht eine Gondelfahrt und kehrt zum Hotel zurück.
Eine Gruppe Gaukler unterhält die Hotelgäste, darunter Aschenbach und Tadzio. Aschenbach fragt den Anführer der Gaukler direkt, ob es in Venedig eine Seuche gibt. Schließlich erfährt er von einem englischen Angestellten die Wahrheit: dass Venedig von der Cholera heimgesucht wird, und die Behörden aus Angst vor kommerziellen Verlusten versucht haben, dies zu verheimlichen. Der Beamte rät Aschenbach, die Stadt unverzüglich zu verlassen.
Aschenbach beschließt, Tadzios Mutter zu warnen, aber als er sie sieht, spricht er nicht. Er erkennt, dass dieser letzte Misserfolg das Ausmaß seiner Besessenheit von Tadzio offenbart.
Während er schläft, träumt Aschenbach: Die beiden Seiten seiner Persönlichkeit - die Apollinische (von der er bisher regiert wurde) und die Dionysische - kämpfen um die Vorherrschaft. Als Dionysos ihn beansprucht, erwacht Aschenbach plötzlich und hat sich mit seinem Schicksal abgefunden.
Als er aus der Ferne Tadzio und seine Freunde beim Spielen am Strand beobachtet, wiederholt Aschenbach seinen Entschluss, sich seiner Leidenschaft hinzugeben. Aschenbach macht einen zweiten Besuch beim Hotel-Barbier, dem er erlaubt, ihn jünger aussehen zu lassen.
Aschenbach setzt seine Verfolgung von Tadzio in der ganzen Stadt fort. Der Junge sieht ihn, verrät ihn aber nicht. Erschöpft und verwirrt ruht Aschenbach für einen Moment. Er kauft einige Erdbeeren, aber sie sind muffig und überreif. Er erinnert sich daran, was er einmal über Leidenschaft und Schönheit durch die Lektüre von Sokrates gelernt hat. Alle Gäste verlassen das Hotel, auch die polnische Familie. Aschenbach geht an den Strand, um ein letztes Mal Tadzio zu beobachten.